IBS·KISTI, 자폐 1,200개 유전자를 두 갈래 '분자 지도'로 정리

원인 유전자가 1,200개가 넘는 것으로 알려진 자폐 스펙트럼 장애의 공통된 분자적 특징이 국내 연구진에 의해 처음 규명됐다. 기초과학연구원(IBS) 시냅스 뇌질환 연구단 김은준 단장과 한국과학기술정보연구원(KISTI) 디지털바이오컴퓨팅연구단 공동연구팀이 이 같은 결과를 얻어 세계 최고 권위 학술지인 '사이언스(Science)'에 9월 18일 게재했다.

연구진은 시냅스 기능, 유전자 발현 조절, 세포 내 신호 전달 등 서로 다른 생물학적 기능에 관여하는 자폐 위험 유전자 17종을 선정해 돌연변이가 있는 생쥐 모델을 수년에 걸쳐 구축했다. 이어 총 1,008개의 뇌 전전두엽 RNA 시퀀싱 데이터를 분석해 뇌 전체의 유전자 발현 양상을 종합적으로 비교했다.

분석 결과, 서로 다른 유전자 변이를 가진 생쥐들은 변이 유전자의 종류와 상관없이 두 가지 공통된 전사체 상태로 수렴하는 것으로 나타났다. 한 그룹은 신경세포 간 신호 전달을 담당하는 시냅스 유전자 발현은 줄고 유전자 발현 조절 유전자와 RNA 가공 유전자의 발현은 늘었으며, 다른 그룹은 이와 정반대의 패턴을 보였다. 이는 발병 원인 유전자는 달라도 분자 수준에서는 유전자 발현이 두 가지 일정한 패턴으로 나타난다는 뜻이다.

두 그룹은 약물 반응성에서도 확연한 차이를 보였다. 연구진이 항우울제인 플루옥세틴과 기분안정제인 리튬을 각각 투여한 결과, 그룹1은 약물 투여 후 여러 유전자의 분자적 이상이 일관되게 회복됐지만 그룹2에서는 유전자마다 반응이 달랐다. 이는 환자의 유전자 분자 상태에 따라 같은 치료제에 대한 반응이 달라질 수 있음을 시사하며 환자 맞춤형 정밀 치료 연구의 기반이 될 것으로 기대된다.

연구진은 단일핵 RNA 시퀀싱(약 100만 개 세포핵을 개별 분석) 및 유전자 상호 연관성 분석 등으로 추가 검증한 결과, 동일한 분자 패턴이 일관되게 확인됐을 뿐 아니라 추가적인 자폐 생쥐 모델과 실제 자폐 환자의 뇌 전사체 데이터에서도 유사한 분자 패턴이 관찰됐다고 밝혔다. 이로써 두 가지 전사체 상태가 특정 유전자나 동물 모델에 국한되지 않는 자폐 스펙트럼 장애의 보편적 분자 특성임을 입증했다.

김은준 IBS 연구단장은 "자폐는 원인 유전자가 매우 다양해 개별 유전자 연구만으로는 공통의 발병 원리를 이해하는 데 한계가 있었다"며 "다양한 유전적 원인을 공통된 분자적 특징으로 해석하는 새로운 연구 틀이 제시된 만큼 자폐 연구의 지평을 넓히는 계기가 될 것"이라고 말했다.

배미현 IBS 연구위원은 이번 연구로 자폐 치료 후보 물질에 대한 비교·평가 연구가 보다 체계화될 것이라며, 향후 인간 유래 세포 등으로 연구 범위를 확장해 자폐 기전과 새로운 치료 전략을 보다 정교하게 연구해 나갈 계획이라고 덧붙였다.

과기정통부 김성수 연구개발실장은 "대규모 생명 연구 자원 축적과 첨단 데이터 분석 역량을 연계해 이뤄낸 의미 있는 성과"라며 난치성 질환 극복을 위해 생명 현상에 대한 근본 원리 규명과 첨단 바이오 연구를 꾸준히 지원해 나가겠다고 밝혔다. 이번 연구는 과기정통부의 IBS 기초과학연구단 지원 사업을 통해 수행됐으며, 대규모 실험 데이터 통합·분석은 KISTI가 지원하는 국가 바이오 데이터스테이션(K-BDS)의 컴퓨팅 자원을 통해 이뤄졌다.