IBS, 피리딘 질소 위치 바꾸는 합성법 개발…신약 탐색 넓혀

과학기술정보통신부는 14일 IBS 연구진이 의약품에 널리 쓰이는 피리딘의 질소 자리를 옮겨 복잡한 분자를 다시 설계하는 합성법을 개발했다고 밝혔다. 기존 약물의 골격을 유지하면서 새로운 후보 분자를 만들 수 있어 신약 후보 탐색의 범위를 넓힐 수 있다는 설명이다.

연구를 수행한 곳은 IBS 분자활성 촉매반응 연구단의 홍승우 단장직무대행 연구팀이다. 연구진은 피리딘 고리 안에서 새 질소를 원하는 위치에 넣고 기존 질소를 빼내는 '질소 원자 전위' 방식을 제시했다.

피리딘은 탄소 원자 5개와 질소 원자 1개로 이뤄진 육각형 고리로, 의약품 등 다양한 화학물질의 기본 골격에 쓰인다. 질소와 주변 치환기의 상대적 위치가 달라지면 용해·흡수·투과 같은 성질과 약효도 크게 달라질 수 있다.

그동안에는 원하는 위치 이성질체마다 출발 물질과 합성 경로를 새로 설계해야 했다. 완성된 분자에서 치환기를 옮기는 방식도 조건이 치환기 종류별로 달라, 여러 치환기가 결합한 구조에는 적용하기 어려웠다.

연구진은 치환기를 하나씩 이동시키는 대신 질소 위치를 바꾸는 방식으로 접근했다. 외부 질소 공급원에서 새 질소를 고리에 넣은 뒤 기존 질소를 제거하면 6원자 고리가 잠시 7원자 고리로 늘어났다가 재배열돼 새 피리딘이 만들어진다.

동위원소 추적 실험에서는 새로 넣은 질소가 고리에 남고 기존 질소는 질소 기체로 빠져나가는 과정도 확인했다. 단순 구조부터 서로 다른 성질의 여러 치환기를 가진 복잡한 구조까지 적용해 질소 위치를 바꾸는 데 성공했다.

반응 조건을 맞췄을 때 이성질체 합성 수율은 88%에 달했다. 반응물 양을 10밀리몰(mmol)로 늘린 실험에서도 수율 74%를 유지해 대량 생산과 실용화 가능성도 보였다.

과기정통부에 따르면 연구진은 시판 중인 항암제 비스모데깁과 아비라테론 아세테이트, 소염진통제 에토리콕시브에 이 기술을 적용했다. 복잡한 약물 골격은 건드리지 않고 질소 위치만 달리한 후보 분자를 합성했으며, 용매에 따라 만들어지는 위치 이성질체 비율도 달라지는 점을 확인했다.

홍승우 IBS 분자활성 촉매반응 연구단 단장직무대행은 "기존 방식에서 벗어나 핵심 골격 안의 원자 위치 자체를 바꿔보자는 발상의 전환에서 출발한 연구"라고 밝혔다. 그는 완성된 분자의 핵심 골격을 원자 수준에서 편집해 물성과 약효 변화를 살피고 신약 후보 물질 발굴 범위를 넓힐 수 있다고 설명했다.

이번 연구는 과기정통부의 IBS 기초과학연구단 지원 사업으로 수행됐고, 연구 결과는 세계적 학술지 '네이처(Nature)'에 8월 18일(화) 0시(KST) 게재됐다. 김성수 과기정통부 연구개발정책실장은 새로운 개념을 만들고 미지 영역을 개척하는 연구자들의 도전을 계속 지원하겠다고 밝혔다.